Anticorps monoclonal sous-cutané ou intraveineux à faible dose pour prévenir le paludisme |  NEJM

Anticorps monoclonal sous-cutané ou intraveineux à faible dose pour prévenir le paludisme | NEJM

Conception de l’essai et participants

VRC 614 était un essai clinique d’escalade de phase 1, ouvert. Les principaux objectifs de l’essai étaient d’évaluer le profil d’innocuité et d’effets secondaires du L9LS administré à des doses intraveineuses de 1, 5 et 20 mg par kilogramme de poids corporel et à une dose sous-cutanée de 5 mg par kilogramme. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer les propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité protectrice du L9LS après une infection palustre humaine contrôlée environ 2 à 6 semaines après que les participants aient reçu le L9LS.

Les participants éligibles étaient des adultes en bonne santé âgés de 18 à 50 ans qui n’avaient pas eu le paludisme ou qui avaient reçu un vaccin antipaludique antérieur. Tous les détails des critères d’inclusion et d’exclusion sont fournis dans le protocole, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.

surveillance des essais

L’essai a été conçu, financé et mené par le Center for Vaccine Research, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH), au NIH Clinical Center de Bethesda, Maryland. Une infection palustre humaine contrôlée a été réalisée dans les installations de l’armée américaine à l’Institut de recherche de l’armée Walter Reed à Silver Spring, Maryland. Le comité d’examen institutionnel des NIH a approuvé le protocole d’essai clinique. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit et l’essai a suivi les directives du ministère de la Santé et des Services sociaux pour la protection des participants humains à la recherche. Les données ont été recueillies et analysées par le Vaccine Research Center et le Walter Reed Army Research Institute. Tous les auteurs garantissent l’exactitude et l’intégrité des données et de l’analyse et l’adhésion de l’essai au protocole.

produit à tester

L9LS, un anticorps monoclonal IgG1 humain qui a été produit conformément aux bonnes pratiques de fabrication actuelles par expression en culture cellulaire dans une lignée cellulaire recombinante d’ovaire de hamster chinois, est constitué de glycoprotéine L9LS formulée et purifiée. Des processus et des méthodes analytiques ont été développés au programme de production de vaccins du centre de recherche sur les vaccins et transférés au programme de matériaux cliniques pour les vaccins, exploité sous contrat avec Leidos Biomedical Research à Frederick, Maryland, pour la fabrication et l’emballage des meilleures pratiques actuelles de production dans une formulation tamponnée à une concentration de 150 mg par millilitre.

Les procédures d’essai

Le L9LS a été administré par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes à une dose de 1 mg par kilogramme de poids corporel, 5 mg par kilogramme ou 20 mg par kilogramme. Les participants recevant des injections sous-cutanées ont reçu 5 mg par kilogramme, la dose totale étant divisée en une ou deux injections, ne dépassant pas 2,0 mL chacune, selon le poids du participant. La plupart des injections étaient abdominales, mais le participant et le médecin pouvaient utiliser le haut du bras s’ils le préféraient. Les participants ont été observés à la clinique pendant 1 à 2 heures après l’administration de L9LS.

Des examens provisoires des données d’innocuité ont été effectués pour évaluer tout problème d’innocuité lié à la dose avant l’escalade à des doses de 5 mg par kilogramme et de 20 mg par kilogramme. Les événements indésirables non sollicités ont été enregistrés pendant 28 jours après l’administration de L9LS et l’infection palustre humaine contrôlée et ont été classés selon un tableau modifié de la division du syndrome d’immunodéficience acquise pour classer la gravité des événements indésirables chez les adultes et les enfants.14 Des événements indésirables graves et de nouvelles affections médicales chroniques ont été enregistrés pendant toute la durée de l’essai.

Les participants ont été suivis pendant 24 semaines après l’administration de L9LS. Les participants témoins ont été suivis pendant 7 semaines après une infection palustre humaine contrôlée.

Paludisme humain contrôlé

Les participants ont été exposés à des morsures sur l’avant-bras de Anopheles stephensi moustiques infectés par Pfalciparum (souche 3D7). Les participants répondaient aux critères standard d’infectiosité consistant en cinq piqûres de moustiques évaluées avec un score de glande salivaire de 2 ou plus (les scores vont de 0 à 4, les scores les plus élevés indiquant plus de sporozoïtes observés au microscope).quinze Les participants ont été évalués au moyen de deux appels téléphoniques au cours des 7 premiers jours après une infection palustre humaine contrôlée, suivis de visites à la clinique les jours 7 à 17 et au jour 21 pour évaluer la parasitémie avec une chaîne de polymérase hautement sensible et spécifique. test de réaction (PCR) pour détecter une infection palustre à un stade précoce dans le sang.15-17 Le jour 21 a été choisi comme l’extrémité supérieure de la plage de jours de test pour minimiser le risque d’exposition à la maladie à coronavirus 2019 tout en garantissant suffisamment de temps pour tester la parasitémie.

La parasitémie a été définie comme un seul résultat PCR positif. Les participants étaient considérés comme protégés si la parasitémie ne se développait pas avant le jour 21 après une infection palustre humaine contrôlée. Un traitement sous observation directe avec un traitement standard d’atovaquone 1 g et de chlorhydrate de proguanil 400 mg pendant 3 jours consécutifs a été débuté chez tous les participants, soit à la confirmation de la parasitémie, soit au jour 21 si le participant n’avait pas encore été traité.

Pharmacocinétique

Les concentrations sériques de L9LS ont été quantifiées à l’aide d’un anticorps anti-idiotype L9LS sur la plate-forme Meso Scale Discovery, comme décrit ci-dessus, à des moments prédéfinis jusqu’à 8 semaines après l’administration de l’anticorps monoclonal.3 L’analyse pharmacocinétique des concentrations de L9LS a été réalisée avec des approches compartimentales et non compartimentales. Statistiques descriptives de la concentration sérique maximale (Cmaximum) et pour le temps de concentration maximale (Tmaximum), ainsi que les concentrations aux jours 28 et 56 de l’essai, ont été calculées sur la base des données observées. L’aire sous la courbe a été calculée en utilisant la méthode du trapèze linéaire. Des détails supplémentaires sur la méthode de quantification et l’analyse pharmacocinétique sont décrits dans la section Méthodes supplémentaires de l’annexe supplémentaire, disponible sur NEJM.org.

Analyse statistique

La taille cible de l’échantillon a été déterminée en fonction de la probabilité d’observer des événements indésirables graves. L’analyse d’efficacité a inclus tous les participants inscrits qui ont subi une infection palustre humaine contrôlée. La principale analyse d’efficacité a été réalisée à l’aide d’un test de Barnard bilatéral comparant le pourcentage de participants ayant eu une infection palustre parmi ceux qui avaient reçu le L9LS avec le pourcentage parmi les participants témoins. L’analyse secondaire de l’efficacité était basée sur le temps jusqu’à la parasitémie ; Les courbes de Kaplan-Meier pour chaque groupe ont été fournies et comparées à l’aide d’un test du log-rank. Pour évaluer la comparabilité des provocations entre les groupes de traitement et de contrôle, les plages médianes et interquartiles des scores des glandes salivaires ont été rapportées pour chaque groupe. En raison de la nature exploratoire de l’essai, aucun ajustement pour la multiplicité n’a été effectué.

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