Embryons de souris cultivés sans œuf ni sperme : pourquoi et quelle est la prochaine étape ?

Embryons de souris cultivés sans œuf ni sperme : pourquoi et quelle est la prochaine étape ?


Embryons de souris naturels et synthétiques cultivés par le groupe de recherche de la biologiste du développement Magdalena Zernicka-Goetz.Crédit : Gianluca Amadei, Charlotte Handford

La recette de la vie de mammifère est simple : prenez un ovule, ajoutez du sperme et attendez. Mais deux nouveaux articles montrent qu’il existe une autre voie. Dans de bonnes conditions, les cellules souches peuvent se diviser et s’auto-organiser en un embryon par elles-mêmes. Dans des études publiées dans Cellule1 Oui La naturedeux ce mois-ci, deux groupes rapportent qu’ils ont cultivé des embryons synthétiques de souris plus longtemps que jamais. Les embryons ont grandi pendant 8,5 jours, suffisamment longtemps pour qu’ils développent divers organes : un cœur battant, un tube intestinal et même des plis neuraux.

Le processus est loin d’être parfait. Seule une petite fraction des cellules développent ces caractéristiques, et celles qui n’imitent pas complètement un embryon naturel. Mais le travail représente toujours une percée qui aidera les scientifiques à voir le développement des organes avec des détails sans précédent. “C’est très, très excitant”, déclare Jianping Fu, bioingénieur à l’Université du Michigan à Ann Arbor. “Il est très probable que la prochaine étape importante dans ce domaine sera un embryon humain basé sur des cellules souches synthétiques”, dit-il.

Les deux équipes de recherche ont accompli l’exploit en utilisant des techniques similaires. Magdalena Zernicka-Goetz, biologiste spécialiste des cellules souches et du développement dans des laboratoires de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, et du California Institute of Technology de Pasadena, travaille sur ce problème depuis une décennie. “Nous avons commencé avec seulement des cellules souches embryonnaires”, dit-elle. “Ils peuvent imiter les premières étapes du développement, mais nous ne pouvons pas aller plus loin.” Puis, il y a quelques années, son équipe a découvert3 que lorsqu’ils ont ajouté des cellules souches qui donnent naissance au placenta et au sac vitellin, leurs embryons se sont développés davantage. L’année dernière, ils ont montré4 qu’ils pourraient utiliser cette technique pour faire pousser des embryons jusqu’au jour 7. Dans leur dernier article, publié dans La nature Aujourd’hui, l’équipe de Zernicka-Goetz décrit comment elle a développé des embryons pendant un autre jour et demi.

embryons en verre

L’équipe de Zernicka-Goetz l’a fait à l’aide d’une technique développée par Jacob Hanna, biologiste des cellules souches à l’Institut Weizmann des sciences en Israël, qui travaille également sur ce problème depuis des années. L’année dernière, l’équipe d’Hanna a rapporté5 qu’ils avaient développé un appareil qui leur permettait de faire pousser des embryons naturels de souris pendant une période de temps sans précédent en dehors de l’utérus. Cet incubateur, qui a permis aux embryons de fonctionner du jour 5 au jour 11, emprunte à une technologie antérieure, dans laquelle les embryons résident dans des flacons en verre qui tournent dans un système similaire à une grande roue et ajoutent une ventilation. Le système de ventilation contrôle le mélange d’oxygène et de dioxyde de carbone qui pénètre dans les flacons et la pression.

Après la publication de l’article d’Hanna l’année dernière, son équipe a partagé une partie de leur incubateur avec d’autres biologistes des cellules souches et du développement. “Nous avons partagé le cerveau de cette machine avec tous ceux qui l’ont demandé”, dit-il, y compris Zernicka-Goetz et ses collègues, qui l’ont légèrement modifié pour leurs expériences. Dans un article publié dans Cellule le 1er août, l’équipe d’Hanna décrit comment elle a utilisé le système pour cultiver également des embryons pendant 8,5 jours. La gestation complète chez la souris dure environ 20 jours.

Cette période est suffisamment longue pour que les régions du cerveau se développent, que le cœur commence à battre et que les tubes neuraux et intestinaux se forment. Ces embryons synthétiques ressemblent étroitement aux embryons naturels qui se forment lorsque le sperme de souris rencontre l’ovule, mais “ils n’étaient pas identiques à 100%”, explique Hanna. “Vous pouvez voir quelques défauts et quelques changements dans la taille de l’organe.”

Composite de quatre images de modèles d'embryons de souris synthétiques à l'intérieur de béchers prises les jours 5 à 8

Embryons synthétiques de souris cultivés dans des flacons par le groupe de recherche du biologiste des cellules souches Jacob Hanna.Crédit : S. Tarazi et al./cellule (CC BY 4.0)

Chaque équipe a développé ses embryons en combinant trois types de cellules différents, et l’équipe d’Hanna a également réussi à créer les trois types à partir de cellules souches embryonnaires naïves. “Cela offre un moyen de simplifier le processus”, déclare Hanna. “On peut tout démarrer à partir d’une population.” L’équipe Zernicka-Goetz a rapporté une réalisation similaire dans une prépublication publiée6 sur bioRxiv (Dans son La nature article, les chercheurs se sont appuyés sur des cellules précurseurs placentaires d’une lignée cellulaire pour créer les embryons).

le développement du cerveau

L’équipe de Zernicka-Goetz a également réalisé une expérience dans laquelle ils ont supprimé un gène appelé Pax6, qui joue un rôle clé dans le développement du cerveau. Lorsqu’ils ont retiré ce gène, la tête des souris ne s’est pas développée correctement, imitant ce qui se passe dans les embryons naturels dépourvus de ce gène. Le résultat montre “que le système est vraiment fonctionnel”, déclare Zernicka-Goetz.

«Ces deux articles se renforcent mutuellement», déclare Martin Pera, biologiste des cellules souches au Jackson Laboratory Center for Precision Genetics à Bar Harbor, Maine. “Deux groupes très qualifiés peuvent en fait produire des résultats assez similaires indépendamment.”

Pour les chercheurs, ces modèles synthétiques présentent de nombreux avantages par rapport aux embryons naturels créés à partir d’ovules et de sperme. Parce qu’ils poussent en dehors de l’utérus, ils sont beaucoup plus faciles à voir. Ils sont également plus faciles à manipuler à l’aide d’outils d’édition du génome. “Nous pouvons perturber, nous pouvons manipuler, nous pouvons supprimer tous les gènes de souris ou humains possibles”, explique Fu. Cela pourrait les rendre utiles pour découvrir le rôle de différents gènes dans les malformations congénitales ou les troubles du développement. Zernicka-Goetz prévoit d’utiliser ce modèle pour comprendre pourquoi les grossesses échouent.

Hanna espère utiliser la technique pour développer des embryons humains synthétiques qui peuvent être une source de nouveaux organes et tissus pour les personnes qui en ont besoin.

Qu’en est-il des humains?

Mais traduire ce travail aux humains ne sera pas facile. Les chercheurs ont persuadé les cellules souches humaines de se développer en blastocystes et même d’imiter certains aspects de la gastrulation, lorsque l’embryon précoce s’organise en couches distinctes composées de différents types de cellules. Mais arriver au stade de la formation d’organes dans les cellules humaines, qui se produit environ un mois après la fécondation, présente un défi technique important. Pourtant, Ali Brivanlou, biologiste du développement à l’Université Rockefeller de New York, est optimiste. “Le terrain n’est pas trop loin.”

Et plus ces embryons sont avancés, plus les préoccupations éthiques sont importantes. Une question clé est de savoir si ces structures synthétiques doivent être considérées comme des embryons, un point de débat dans le domaine. La Société internationale pour la recherche sur les cellules souches a longtemps découragé la culture d’embryons humains après le jour 14 (équivalent au jour 6 chez une souris), à peu près au moment où le « steak primitif » apparaît, la structure qui marque le début de la gastrulation. En 2021, la société a supprimé le plafond et a publié des lignes directrices indiquant que de telles recherches devraient avoir une base scientifique convaincante et devraient utiliser le nombre minimum d’embryons nécessaires pour atteindre l’objectif scientifique.

Pourtant, Pera voit la nécessité d’une conversation continue sur l’éthique de ces modèles. Les chercheurs travaillent sur des modèles d’embryons humains depuis des années sans trop d’opposition. Mais il s’inquiète d’un retour de bâton alors que les chercheurs commencent à développer des modèles d’embryons humains commençant à développer des organes. “Le contrecoup à cela pourrait mettre en péril tout ce domaine de recherche”, dit-il. “Il est important que les gens sachent ce qu’ils proposent et que cela soit fait avec une sorte de consensus éthique”, ajoute Pera. “Nous devons procéder avec prudence.”

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