Tecovirimat et le traitement du monkeypox : considérations passées, présentes et futures |  NEJM

Tecovirimat et le traitement du monkeypox : considérations passées, présentes et futures | NEJM

En 1988, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) se propageait rapidement dans le monde, dévastant de manière disproportionnée certaines communautés, en particulier les homosexuels, les bisexuels et les autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Même après que de nouvelles thérapies médicamenteuses prometteuses aient finalement été développées, les processus existants pour approuver leur utilisation chez l’homme étaient extrêmement lents. Incités par la AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) et d’autres groupes de défense, des scientifiques et des législateurs fédéraux ont travaillé avec les personnes touchées pour trouver une voie à suivre qui concilie deux impératifs éthiques : honorer le droit des personnes atteintes d’une maladie à accéder à un traitement potentiellement bénéfique et respecter la responsabilité des communautés de la santé publique et des soins médicaux de s’assurer que ces traitements sont sûrs et efficaces. Il en a résulté des améliorations au processus réglementaire conçu pour accélérer l’accès et accélérer les approbations de médicaments qui traitent des maladies graves.

Aujourd’hui, 34 ans plus tard, nous sommes confrontés à une situation étonnamment similaire. Une épidémie sans précédent de monkeypox est apparue, affectant désormais de manière disproportionnée les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes dans de nombreux pays où la maladie n’est pas endémique, y compris les États-Unis. Bien qu’il ne soit pas aussi mortel que le VIH, le monkeypox peut provoquer des maladies graves, notamment des atteintes oculaires, des surinfections des tissus mous et des lésions anogénitales atroces.1 Dans la situation actuelle, il existe un médicament, le tecovirimat, disponible pour une utilisation clinique dans le cadre d’un protocole d’accès élargi (https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html), qui pourrait éventuellement accélérer la résoudre la variole du singe et améliorer les résultats pose la même énigme : comment gérer l’accès compassionnel à un médicament dont l’innocuité et l’efficacité chez l’homme n’ont pas été établies. Étant donné que la variole et le monkeypox sont causés par le même genre de virus, pour mieux comprendre le rôle que le tecovirimat pourrait jouer dans notre réponse à l’épidémie de monkeypox, il est important de comprendre la base de son approbation par la FDA. le traitement de la variole et les lacunes qui subsistent dans les connaissances.

Le tecovirimat est un médicament antiviral qui a été approuvé pour le traitement de la variole en vertu d’un règlement connu sous le nom de «règle animale».deux Cette voie permet l’approbation de médicaments pour des affections graves ou potentiellement mortelles lorsqu’il est contraire à l’éthique de mener des études d’efficacité chez l’homme et qu’il n’est pas possible de mener des essais sur le terrain pour étudier l’efficacité d’un médicament ou d’un produit biologique. En vertu de la règle animale, l’efficacité est établie sur la base d’études adéquates et bien contrôlées dans des modèles animaux de la maladie ou de l’affection humaine d’intérêt ; la sécurité doit être correctement évaluée chez les personnes.

Étant donné que la variole est une maladie éradiquée et que la réalisation d’études d’efficacité chez l’homme ne serait ni éthique ni faisable, le règlement sur les animaux était la seule voie réglementaire pour approuver un produit pour le traitement de la variole. La variole est une maladie humaine grave et hautement mortelle causée par le virus de la variole, un membre du genre de virus orthopoxvirus. Les études animales utilisant le virus de la variole, y compris les modèles de primates non humains, ne sont pas systématiquement reproductibles et nécessitent des doses de provocation virale inhabituellement élevées ; en outre, l’infection par le virus de la variole chez les animaux n’imite pas la maladie de la variole humaine. De plus, les études sur le virus variolique présentent des défis de faisabilité importants car la recherche liée au virus est limitée à deux laboratoires de confinement maximum situés aux États-Unis et en Russie.

Par conséquent, l’efficacité du tecovirimat pour le traitement de la variole a été établie et le médicament a été approuvé sur la base d’études sur des modèles animaux utilisant des orthopoxvirus apparentés, en particulier des primates non humains et des lapins infectés par le virus de la variole du lapin. Dans ces études, les taux de survie étaient nettement plus élevés chez les animaux recevant le técovirimat que chez ceux recevant le placebo. L’innocuité chez l’homme a été évaluée en évaluant les effets indésirables chez des volontaires sains ayant reçu du técovirimat. La dose recommandée de técovirimat pour le traitement de la variole chez l’homme a été établie en comparant les concentrations plasmatiques du médicament chez des volontaires sains avec celles de modèles animaux à des doses qui se sont avérées pleinement efficaces contre le monkeypox et le rabbitpox. La durée recommandée du traitement chez l’homme était également basée sur les résultats d’études chez l’animal et chez des personnes en bonne santé.

Contrairement à la variole, la variole du singe reste endémique dans certaines parties du monde (principalement en Afrique de l’Ouest et centrale), et les chercheurs peuvent concevoir des essais cliniques à la fois éthiques et réalisables. Bien qu’il existe des rapports de cas sur l’utilisation du tecovirimat pour traiter des patients atteints de monkeypox et d’autres infections à orthopoxvirus autres que la variole, ces données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité. Les études animales peuvent être convaincantes,3 mais l’efficacité observée chez l’animal ne se traduit pas toujours directement par l’efficacité observée chez l’homme lors d’essais cliniques ultérieurs.4 Les données sur l’innocuité du tecovirimat pourraient être obtenues auprès de personnes atteintes de monkeypox plutôt que de simples volontaires sains. Par conséquent, des études chez l’homme atteint de monkeypox sont nécessaires et possibles.

À cette fin, et avant le début de l’épidémie actuelle, les National Institutes of Health (NIH) avaient lancé la planification d’un essai contrôlé randomisé (ECR) en République démocratique du Congo (RDC) pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de técovirimat. dans le traitement du monkeypox. Cependant, l’épidémie mondiale actuelle implique un clade différent de virus du monkeypox qui provoque généralement l’infection par le monkeypox en République démocratique du Congo, et certaines des manifestations cliniques de l’épidémie actuelle (atteinte substantielle des muqueuses orales et anogénitales avec une douleur intense qui en résulte) et la les populations touchées à cette époque (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) diffèrent de celles des pays où le monkeypox est endémique.1 Par conséquent, le NIH mène également un ECR aux États-Unis pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du tecovirimat pour le traitement de la variole du singe. Cet essai sera mené par le AIDS Clinical Trials Group, le réseau de recherche créé à la fin des années 1980 pour évaluer rapidement l’innocuité et l’efficacité des médicaments antirétroviraux contre l’infection par le VIH. Nous prévoyons que ces essais fourniront les données nécessaires à la prise de décision clinique et réglementaire aux États-Unis.

Nous reconnaissons que la variole du singe peut provoquer une maladie grave et que le técovirimat s’est avéré efficace dans des modèles animaux de variole du singe et a un profil d’innocuité acceptable chez les personnes en bonne santé. Par conséquent, alors que les ECR sont en cours de développement, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et la FDA ont travaillé ensemble pour rationaliser le processus d’accès élargi en réduisant la paperasserie et la collecte de données.5 et nous continuerons d’affiner ces mécanismes avec la contribution des fournisseurs de soins de santé qui utilisent ce processus. En parallèle, nous pensons qu’il reste essentiel de mener des ECR aux États-Unis pour déterminer si le técovirimat est un traitement sûr et efficace pour la maladie du monkeypox, en particulier compte tenu de la présentation clinique de la maladie dans l’épidémie actuelle. Comme ce fut le cas avec les antirétroviraux pour le VIH dans les années 1980, sans données d’ECR, nous ne saurons pas si le técovirimat serait bénéfique, nocif ou n’aurait aucun effet chez les personnes atteintes de la variole du singe. Le CDC, la FDA et le NIH continueront de travailler ensemble pour fournir un accès au tecovirimat à des fins compassionnelles tout en évaluant correctement son innocuité et son efficacité dans les ECR.

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